Naučnici iz Srbije pomoću AI prave lijek za spinalnu mišićnu atrofiju

Razvoj znatno jeftinijeg i efikasnijeg lijeka za ublažavanje simptoma spinalne mišićne atrofije kod odojčadi, cilj je projekta SMAIPROTACs, koji finansira Fond za nauku Srbije u okviru programa Prizma. Za te namjene, Fond je namijenio 284.781 EUR. Novi ljekovi biće razvijeni primenom vještačke inteligencije. Tim naučnika sa Univerziteta u Kragujevcu i Beogradu će, tokom naredne tri godine, doći do inovativnog lijeka koji će uzrokovati razgradnju HDAC4 u proteozomima i time usporiti ili u potpunosti zaustaviti degradaciju mišića kod SMA.

U razgovoru za Novosti, vođa tima dr Milan Mladenović, vanredni profesor Prirodno-matematičkog fakulteta u Kragujevcu, navodi da su, osjećajući empatiju prema porodicama koje se bore sa SMA, kao univerzitetski profesori i naučnici smatrali kao obavezu da svojim radom doprinesu u borbi protiv ove bolesti, nadajući se da će njihovi napori kroz nekoliko godina rezultovati ljekovima kojima se olakšaju simptomi ove teške bolesti. Tako je okupljen tim biohemičara, genetičara i organskih hemičara - eskperata u svojim oblastima.

- Naš koncept istraživanja zamišljen je ne da vršimo hemijske modifikacije humane DNK i time podstaknemo stvaranje SMN proteina (pristup koji se pokazao neefikasnim), već da pokušamo da deaktiviramo proteine koji okružuju DNK, takozvane epigenetske proteine i time indirektno utičemo na dalje odvijanje bolesti - navodi profesor Mladenović. - Epigenetika je naučna disciplina sa izuzetnom ekspanzijom i potencijalno velikim uticajem na medicinu. Naš doprinos epigenetici biće i kroz primjenu vještačke inteligencije za dizajn epigenetskih ljekova, time prateći najsavremenije trendove u hemiji, farmaciji i medicini. Na kraju će dizajnirani molekuli biti hemijski sintetisani i farmakološki ispitani, sa nadom da ćemo razviti izuzetno efikasne ljekove u borbi protiv SMA.

Ističe da je postojeći lijek zolgensma genetska terapija, odnosno dio genetskog materijala jednog za nas bezopasnog adenovirusa, koji kada se unese u humani genetski materijal, treba da stimuliše ponovno stvaranje SMN proteina. Na sličan način funkcionišu i brojne vakcine protiv drugih bolesti, koje se godinama upotrebljavaju u medicini. Ipak, priprema takvog lijeka i sam proces davanja terapije je jako skup i iznosi 2,125 mil USD po terapiji.

- Kao što sam već nagovijestio, ljekovi koje ćemo razvijati neće uticati na DNK, već na proteine koji okružuju DNK bebe - objašnjava profesor Mladenović. - Nakon pregleda naučne literature, ustanovili smo da bi simptomi SMA mogli biti značajno, ako ne i u potpunosti ublaženi ako bi se aktivnost jednog epigenetskog proteina koji se naziva histon deacetilaza 4, skraćeno HDAC4, potpuno isključila. Naime, HDAC4 u mišićima stimuliše druge proteine da doprinose odumiranju mišića kod SMA. Upravo je način na koji bismo isključili aktivnost HDAC4 jedinstven u liječenju SMA i do sada nije testiran.

Profesor Mladenović sa saradnicima zahvaljuje se Vladi Republike Srbije i Udruženju za rijetke bolesti na naporima koje ulažu da se SMA blagovremeno dijagnostikuje i da se svakom oboljelom djetetu finansira lečenje, kao i Fondu za nauku koji je prepoznao i finansijski podržao napore naučnika u razvoju novih ljekova protiv SMA.

Projekat SMAIPROTACs razviće posebne ljekove koristeći takozvanu PROTAC tehnologiju, koji će biti sposobni da lociraju protein HDAC4 u ćeliji i da ga jednostavno premjeste u njene posebne djelove, koji se nazivaju proteozomi, gdje će se izvršiti narušavanje strukture HDAC4, a samim tim i aktivnosti. Nakon ciljane degradacije HDAC4, privremeno bi se (do biosinteze nove količine proteina) usporilo napredovanje SMA. Naši naučnici su mišljenja da bi PROTAC molekuli bili jako benefitni prije, tokom i nakon terapije sa lijekom zolgensma i da bi umnogome ubrzali oporavak od SMA.

- Cilj je da primjenom vještačke inteligencije na racionalan način razvijemo svega par PROTAC molekula koji će proći sve faze laboratorijskih i kliničkih ispitivanja i koristiti kao ljekovi - navodi vođa tima. - Suština je da se racionalno koriste ekperimentalni resursi i razviju samo ljekovi koji će imati realne izglede u borbi protiv SMA.

Inovativni ljekovi biće znatno jeftiniji od lijeka zolgensma, prije svega jer se radi o molekulima čija će hemijska sinteza i farmakološka evaluacija biti relativno jeftina i dostupna.

- Put do zvanične registracije naših inovativnih ljekova i odobravanja za upotrebu kod djece najmanjeg uzrasta biće dug i mjeriće se godinama, jer će obuhvatiti četiri faze kliničkih ispitivanja koje prolazi svaki lijek - kaže profesor Mladenović. - Ipak, PROTAC ljekovi proistekli iz projekta SMAIPROTACs koji budu odobreni za upotrebu kod odojčadi moći će da se apliciraju od najranijeg uzrasta nakon dijagnostikovanja SMA jer biosinteza enzima HDAC4 započinje još u zadnjem trimestru trudnoće. Samim tim, čim se dijagnostikuje SMA, moći ćemo da smanjimo nivo HDAC4 proteina u tijelu djeteta.

Potencijalni ljekovi biće testirani na više nivoa. Najvažniji korak procjene u toku trajanja projekta SMAIPROTACs podrazumijeva da se na pacovima izazove SMA i da se nakon toga PROTAC molekuli testiraju da li sprečavaju odumiranje nerava i mišića kod pacova.

- Ispitivanja na laboratorijskim pacovima daće jasne smjernice koji će ljekovi biti upućeni u dalje procese predkliničkih i kliničkih ispitivanja jer su u pitanju model organizmi koji su genetički slični čovjeku - navodi dr Mladenović. - Primjenjivaćemo standarne procedure rada sa eksperimentalnim životinjama za koje smo dobili sve neophodne etičke dozvole. Istraživanja na laboratorijskim pacovima biće i kruna našeg projekta. Svaka dalja klinička istraživanja biće u saglasnosti sa zainteresovanim farmaceutskim kompanijama.